世界范围膀胱癌患者每年新发病例已超过30万例,目前位列人体常见肿瘤的第7位,肿瘤死亡排位第8,严重威胁着人类的生命安全。从欧美的诊疗指南以及我国的诊疗指南的制订特点来看,循证医学已被充分地认识和贯彻。从临床细微的症状入手,分步骤、先简后繁、早期诊断、早期干预是循证医学的精髓所在。
针对肿瘤疾病的诊治原则应当是预防为主,早期诊断,早期治疗。早期诊断强调及早进行膀胱镜活检及术后二次经尿道膀胱肿瘤电切活检。早期治疗方案则采用外科手术切除为主、膀胱灌注以及放化疗为辅的联合治疗措施。
一、预防问题
膀胱癌的致病原因众多,膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程,既有内在的遗传因素,又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素,约30%~50%的膀胱癌由吸烟引起,吸烟可使膀胱癌危险率增加2~4倍,其危险率与吸烟强度和时间成正比。
另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品,职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素,约20%的膀胱癌是由职业因素引起的,包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产。
流行病学证据表明化学致癌物是膀胱癌的致病因素,尤其是芳香胺类化合物,如2唱萘胺、4唱氨基联苯,广泛存在于烟草和各种化学工业中。烟草代谢产物经尿液排出体外,尿液中的致癌成分诱导膀胱上皮细胞恶变。
因此要在烟草、工业化学致癌物这些源头因素上加强预防,防止畸变,减少膀胱癌的发病率。正常膀胱上细胞恶变开始于细胞DNA的改变。目前大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。癌基因及抑癌基因的研究丰富着该领域的预防以及治疗切入点。
二、膀胱癌的早期诊断
血尿是膀胱癌最常见、最早期的症状,尤其是反复全程无痛性血尿,可表现为肉眼血尿或镜下血尿。膀胱癌患者亦有以尿频、尿急、尿痛即膀胱刺激征和盆腔疼痛为首发表现,为膀胱癌另一类常见的症状,常与弥漫性原位癌或浸润性膀胱癌有关,要求积极行诊断性膀胱镜检查及病理活检。
我们强调,对所有考虑膀胱癌的患者均应及早行膀胱镜检查及病理活检或诊断性经尿道电切术(TUR)。对怀疑原位癌、尿脱落细胞学阳性而无明确黏膜异常者应考虑随机活检。对肌层浸润性膀胱癌患者根据需要可选择盆腔CT/MRI、骨扫描等检查确定病变范围和严重程度。诊断手段上同时包括体格检查、尿常规检查、超声检查、尿脱落细胞学检查、静脉肾盂造影(IVU)检查及胸部X线片检查。尿液肿瘤标记物的检测也是临床上可选的手段之一。肿瘤标记物诊断虽然敏感性较高,但是其特异性却普遍低于尿脱落细胞学检查,特别是对于分级低的膀胱癌。采用合理的多种标记物的联合检测方法,可以优势互补提高敏感性和特异性,也许会成为一种非常有效的检测膀胱癌的无创方法,为早期诊断以及术后随访提供有力的依据。
以上影像学、细胞学以及病理学等综合性手段的应用,有利于临床的早期诊断,有利于肿瘤的病理分级以及临床分期,为早期治疗提供充分的证据。
三、膀胱癌的早期治疗
按照膀胱癌的临床分期,膀胱癌的治疗分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌治疗两部分。
非肌层浸润性膀胱癌或表浅性膀胱癌占全部膀胱癌的75%~85%,其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。经尿道膀胱肿瘤电切术(TUR唱BT)是非肌层浸润膀胱尿路上皮癌的主要治疗手段。
经尿道电切有两个目的:一是切除肉眼可见的全部肿瘤,二是切除组织进行病理分级和分期。经尿道电切术应将肿瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后,建议进行基底部组织活检,便于病理分期和下一步治疗方案的确定。有报道证实,T1期膀胱癌术后2~6周后行再次经尿道电切,可以降低术后复发概率,达到早期诊断及早治疗的目的。
非肌层浸润性膀胱癌的早期腔内药物灌注治疗,对低危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌,术后可只进行单剂即刻膀胱灌注化疗,而无需维持膀胱灌注治疗。
对中、高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌,术后单剂即刻膀胱灌注化疗后,应进行后续化疗药物或卡介苗(BCG)维持灌注治疗。对高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌,首选BCG膀胱灌注治疗,且至少维持1年。
膀胱癌的早期积极治疗的另一方面表现在,对于膀胱灌注治疗无效的非肌层浸润膀胱尿路上皮癌,包括肿瘤进展、肿瘤多次复发、Tis期和T1G3期肿瘤经TURBT及膀胱灌注治疗无效等情况,建议立即行根治性膀胱全切术。
目前根治性膀胱切除术的方式可以分为开放手术和腹腔镜手术两种。与开放手术相比,腹腔镜手术具有失血量少、术后疼痛较轻、恢复较快的特点,近年来机器人辅助的腹腔镜根治性膀胱切除术可以使手术更精确和迅速,并减少出血量。
对于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌首选根治性膀胱切除术,并同时进行淋巴结清扫。可根据标本切缘情况决定是否行尿道切除术。
特殊情况下行保留膀胱的手术必须经过仔细选择,同时应辅以放疗与化疗,并密切随访。
四、根治性膀胱全切术的尿流改道问题
泌尿外科医师应与患者充分沟通,取得一致意见后再决定尿流改道术式,应重视保护肾功能、提高患者生活质量。
尿流改道术尚无标准治疗方案。目前有多种方法可选,包括不可控尿流改道、可控尿流改道、膀胱重建等。
原位新膀胱术或膀胱重建由于患者术后生活质量高,近10年内已被很多的治疗中心作为尿流改道的首选术式。此术式主要优点是不需要腹壁造口,患者可以通过腹压或间歇清洁导尿排空尿液。缺点是夜间尿失禁和需要间歇性的自我导尿。原位新膀胱术推荐使用回肠行原位新膀胱术。
原位新膀胱术术前男性患者应常规行前列腺尿道组织活检,女性应行膀胱镜活检,或者术中行冷冻切片检查,术后应定期行尿道镜检和尿脱落细胞学检查。可控性尿流改道推荐采用可控贮尿囊。在无原位新膀胱术适应证的情况下,可控贮尿囊为一种可选术式。可控贮尿囊必须满足肠道去管重建成高容量低压贮尿囊、抗反流和控尿、能自行插管导尿的原则。如行不可控性尿流改道术推荐使用回肠膀胱术。回肠膀胱术是一种简单、安全、有效的术式。主要缺点是需腹壁造口、终身佩戴集尿袋。
五、化疗和放疗主要作为膀胱癌的辅助性治疗
全身化疗是转移性膀胱癌的标准治疗。化疗应选择含铂类的联合化疗方案,MVAC方案和GC方案为一线化疗方案。
化疗或放疗可作为根治性手术的选择性替代方式,但疗效次于根治性手术。
联合放化疗有可能提高保留膀胱的可能性,但应密切随访。
六、膀胱癌的随访
膀胱癌患者治疗后随访的目的是尽早发现局部复发和远处转移,如果有适应证且有可能,应及早开始补救治疗。膀胱癌的随访方案应该由预后评估和所采取的治疗方式(如TURBT、膀胱切除术、尿流改道方式等)来决定。在非肌层浸润性膀胱癌的随访中,膀胱镜检查目前仍然是金标准,泌尿外科医师应该尽可能地帮助患者克服恐惧心理而接受膀胱镜检查。
同时一旦发现异常则应该行病理活检。超声、尿脱落细胞学以及IVU等检查在非肌层浸润性膀胱癌的随访中亦有一定价值,但均不能完全代替膀胱镜检的地位和作用。
所有的非肌层浸润性膀胱癌患者都必须在术后3个月接受第一次膀胱镜检查,但是如果手术切除不完整、创伤部位有种植或者肿瘤发展迅速则需要适当提前。以后的随访应根据肿瘤的复发与进展的危险程度决定。一旦患者出现复发,则治疗后的随访方案必须重新开始。根治性膀胱切除后患者应该进行终身随访。随访间隔:pT1期每年一次,pT2期每6个月一次,pT3期每3个月一次。随访内容应包括体格检查、血液生化检查、胸部X线片检查和超声检查(包括肝、肾、腹膜后等)。对于pT3期肿瘤患者可选择每半年进行一次盆腔CT检查。可选择上尿路影像学检查以排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤的存在。尿流改道术后患者的随访主要围绕手术相关并发症、代谢并发症、泌尿道感染以及继发性肿瘤等几方面进行。
七、膀胱非尿路上皮癌的诊断与治疗
非尿路上皮细胞癌在膀胱恶性肿瘤中的比例较少,但一旦确诊,往往治疗效果欠佳。膀胱非尿路上皮细胞癌包括鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌以及混合细胞癌。
膀胱非尿路上皮癌的治疗原则是选择根治性膀胱切除术。高分级、高分期的膀胱鳞状细胞癌术前放疗可改善预后。膀胱脐尿管腺癌可选择扩大性膀胱部分切除术,非脐尿管腺癌根治性膀胱切除术后可选择辅
助放疗或(和)化疗。病理分期为T
3、T4期膀胱小细胞癌可选择术后辅助化疗。由于膀胱癌的生物学行为的异质性及不可预测性,临床诊治较为棘手。
目前国际上强调早期诊断,早期行TURBT联合膀胱灌注治疗,防止非肌层浸润性膀胱癌的肿瘤进展与复发,保留膀胱,长期膀胱镜随访,提高生活质量。
对于进展期尿路上皮膀胱癌,肌层浸润性尿路上皮膀胱癌以及非上皮细胞膀胱癌,主张积极行腹腔镜下的根治性膀胱全切术以及原位新膀胱术,结合新辅助化疗或放疗,达到根除治愈的目的。
同时术后的密切随访至关重要。
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