《神医喜来乐传奇》并不是单纯的“续集”，正如剧名所示，新剧更“传奇”，加入喜来乐和慈禧、光绪、袁世凯、侠女、侵略者的更多交锋。该剧讲述清末沧州民间，喜来乐得罪朝廷，流放东北。八国联军入侵，水土不服身染怪病，西医无策，喜来乐的死对头向洋鬼子举荐其当军医。喜来乐出逃后身陷匪巢，却意外受到匪首之女金山娇的青睐，她为喜来乐闯皇城、入军营、劫法场，又随其为慈禧治病，与喜来乐的正室夫人赛西施摩擦不断。国难当头，宫廷内斗不止，喜来乐身处党争，凭借精湛医术和智慧，在慈禧、光绪、袁世凯及侵略者面前坚持存活，最后对清朝彻底绝望，带领全家再闯关东
主演兼艺术总监李保田说：“这是我八年九年务虚的结果，是原来的‘喜来乐’不能尽兴的结果，是对当年的制作留有遗憾产生的一种反动力，我这次非得要把它精致化不可。是这些让我加盟《神医喜来乐传奇》。”
总编剧周振天表示，《神医喜来乐传奇》并不是《神医喜来乐》的单纯“续集”。“这个人物我觉得意犹未尽，再经过十年的积淀，我觉得喜来乐还有很多故事没有讲完，我就重新编制了他的传奇和遭遇。”
而在此前和之后李保田也表示，接拍《神医喜来乐传奇》还缘于感恩，因为河北有关方面促成了他喜爱的另一部涉及京剧题材的电视剧《丑角爸爸》，此剧是李保田从艺五十年重圆戏曲舞台梦的一部力作。
清末，沧州民间神医喜来乐因得罪朝廷权贵，被流放东北。时至庚子年八国联军入侵北京，喜来乐又被卷入时代的漩涡中。侵略者水土不服身染怪病，西医束手无策，喜来乐的死对头向洋鬼子举荐其当军医。但他不愿当汉奸，故而出逃以致身陷匪巢，却意外受到匪首之女金山娇的青睐。这个忠肝义胆女强人，给喜来乐的命运带来了巨大的改变，因为喜来乐，她闯皇城、入军营、劫法场，又随其到西安为太后和皇上治病。期间她与已成为喜来乐正室夫人的赛西施发生摩擦，最终由抵触到接受。国难当头，宫廷的内斗却并没有终止，喜来乐身处党争之中，左右为难。凭借精湛的医术和智慧，他在慈禧、光绪、袁世凯和侵略者面前最终坚强地活了下来。最后，侵略者撤军，太后和皇上先后辞世，袁世凯等军阀掀开中国战乱的序幕。喜来乐对大清国彻底厌烦和绝望，他带领全家再次避往关东。
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